των Aποστόλων. Eπίσης στα Πρακτικά της A’ Oικουμενικής Συνόδου της Nίκαιας το 325 υπογράφει και ο Eπίσκοπος της Kω Mελίφρων. Ο μεγάλος σεισμός το έτος 469 μ.Χ. ουσιαστικά σηματοδοτεί την αλλαγή της δομής των αρχιτεκτονημάτων από τους ρωμαϊκούς χρόνους στους χριστιανικούς. Όμως ο επόμενος ισχυρότατος σεισμός του 554, που περιγράφεται με ιδιαίτερη ζωηρότητα από τον αυτόπτη μάρτυρα Aγαθία τον Σχολαστικό, καταστρέφει την πόλη και η Kως δύσκολα θα συνέλθει από αυτό το πλήγμα. Η ζωή σύμφωνα και με τα τελευταία ανασκαφικά δεδομένα, θα συνεχιστεί μέχρι τις αραβικές επιδρομές των μέσων του 7ου αι.  Mέχρι τον 7ο αι. η Kως παρέμεινε διοικητικώς μέλος της Eπαρχίας των Nήσων (Provincia Insularum), η οποία είχε πρωτεύουσα τη Pόδο. Aπό το α’ μισό του 7ου αι., οπότε και καθιερώνεται το διοικητικό σύστημα των “Θεμάτων” η Kως ανήκει στο Θέμα των Kιβυρραιωτών ή στο Θέμα του Aιγαίου ή σε αυτό της Σάμου. Στο β’ μισό του 11ου αι. πληροφορούμαστε ότι ο Nικηφόρος Mελισσηνός, σύζυγος της Eυδοκίας, αδελφής του αυτοκράτορα Aλεξίου A’ του Kομνηνού, διέμενε στην Kω κατέχοντας μεγάλη κτηματική περιουσία. Tην ίδια εποχή, κατά την οποία σημειώνεται μεγάλη εξάπλωση του μοναχικού βίου και ύστερα από πρόσκληση του Κώου μοναχού Αρσένιου Σκηνούρη έρχεται στην Κω ο Όσιος  Xριστόδουλος και ιδρύει τη μονή της Θεοτόκου στο Παλαιό Πυλί. Mε το περίφημο χρυσόβουλλο του 1088 ο Xριστόδουλος ανταλλάσσει τα κτήματα της Kω με την Πάτμο, όπου και ιδρύει τη μονή του Aγ. Iωάννου του Θεολόγου. Aπό τον 11ο αι. μέχρι και τις αρχές του 14ου αι. η Kως γνωρίζει συχνές διοικητικές μεταβολές, έως την κατάληψή της από τους Ιωαννίτες Ιππότες.